�(chǎn)品目�
PCATALOG緩釋微球的制備方�
�(fā)布:2021-07-05 �(diǎn)擊:1970
緩釋微球是指藥物溶解或分散在高分子材料基�(zhì)中形成的粒徑尺寸大小分布� 5�250 μm 之間的球狀�(shí)��利用緩釋微球�(kāi)�(fā)新型的給藥系�(tǒng)逐漸成為科學(xué)界及工業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)�理想的緩釋微球制劑的性質(zhì)由活性物�(zhì)、乳化技�(shù)以及聚合物材料三者共同決定。微球的制備�(guān)鍵在于不僅要保持藥物原有的活�,還需要藥物包封率�、微球粒徑均一、制備工藝重�(fù)性好�因此在制備微球時(shí),不僅要非常了解藥物自身的理化性質(zhì),還要非常熟悉常用輔料的性質(zhì)及乳化工藝技�(shù)�本文詳細(xì)介紹了常�(jiàn)幾種緩釋微球的制備方法和�(duì)�(yīng)的工藝設(shè)��
1、緩釋微球制劑的材料選擇
目前微球制劑材料可大體分為兩�(lèi):天然�(lái)源的聚合物和人工化學(xué)合成的聚合物。天然來(lái)源的聚合物價(jià)格低廉且�(lái)源廣�,可分為多糖和蛋白質(zhì)�(lèi)等,如葡聚糖、殼聚糖、海藻酸�、淀�、明膠、白蛋白��天然�(lái)源的聚合物對(duì)純化有著較高的要求,�(dāng)作為微球輔料用于大批量生�(chǎn)�(shí)較難保持批次間嚴(yán)格的�(zhì)量標(biāo)�(zhǔn)。常用的化學(xué)合成聚合物可分為聚酯、聚酸酐、聚磷腈、聚酰胺、聚磷酸酯等�其優(yōu)�(diǎn)是可以通過(guò)人為控制聚合制備工藝,來(lái)保證藥用輔料�(jí)別的�(zhì)���(dāng)作為載藥微球的骨架材料時(shí),聚合物材料還可以通過(guò)改變黏度及分子量等參�(shù),靈活地控制載藥微球的降解速度,以�(diào)節(jié)所包埋藥物的釋放速率。另外對(duì)聚合物材料或微球表面�(jìn)行特異性修飾能使微球具有主�(dòng)靶向�,精�(zhǔn)定位到病灶區(qū)域或改變釋放行為�因此化學(xué)合成的聚合物是微球研究及生產(chǎn)原料的主要來(lái)��
2、微球的制備方法
微球的制備方法很�,常用的有乳�—溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法、相分離�、超臨界流體沉積法和熱熔擠出研磨法等,可根據(jù)藥物的性質(zhì)、制備微球的目的選擇合適的方法�
2.1乳化溶劑揮發(fā)�
使用 PLGA 作為載體制備微球,乳�—溶劑揮發(fā)方式是最常用��乳化溶劑揮發(fā)法包括單乳法和復(fù)乳法,適用于親脂性藥�,用水包油(O/W)方法�(jìn)行制�,具體方��根據(jù)藥物的物理性質(zhì)選擇相應(yīng)� PLGA 修飾的末端基�(tuán)��選擇合適分子量大小的 PLGA��通過(guò)控制 PLGA 分子�,溶劑的濃度及第一相與第二相的比例及攪拌速率,控制制備的 PLGA 微球�
�(duì)于不溶于水或水溶性較差的藥物適用單乳�,具體方法是將藥物溶解或混懸于高分子溶液�(dāng)�,然后將得到的混合物分散在與其不相容的含有乳化劑的水相中,不斷攪�,使溶劑揮發(fā),得到固體微�。對(duì)于難溶于有機(jī)溶劑的水溶性藥物適用復(fù)乳法,具體的制備方法:(1)將藥物溶解于水�;(2)將 PLGA 溶于二氯甲烷等有�(jī)溶劑;(3)將兩者高速攪拌后得到初乳;(4)將初乳置于外水相中,得到復(fù)乳(� W/O/W 水包油包水乳濁液��
制備的工藝和�(shè)備:法國(guó)VMI公司的實(shí)�(yàn)室多功能均質(zhì)乳化�(jī)Turbotest可以選配多種乳化攪拌工具,處理能�200ml-20L,乳化速度范圍50-3300RPM;其中試和生�(chǎn)�(guī)模乳化設(shè)備的處理能力�50L�1500L可選�
2.2噴霧干燥�
噴霧干燥法制備微球的�(guò)程是將液體原料噴霧到熱干燥介�(zhì)(空氣、或者氮?dú)?/font>)中,使其�(zhuǎn)變成干粉的過(guò)�,大體可分為��(gè)步驟��通過(guò)霧化器將原料霧化成小液滴��在與干燥氣體接觸�(shí)將液滴干���將干燥的顆粒從干燥介�(zhì)中分離出�(lái)。過(guò)程中通過(guò)選擇不同大小的噴嘴和�(diào)整實(shí)�(yàn)條件可以制備不同形態(tài)和大�的微��
噴霧干燥制備微球技�(shù)的優(yōu)�(diǎn)��可用于制備多種藥物微�,特別是具有生物活性的蛋白和多肽類(lèi)藥物,在制備�(guò)程中,活性損�??��制備�(guò)程中�(wú)外水相的藥物損失,可�(dá)到很高的包封�。缺�(diǎn)��制得的微球可能黏附在噴霧干燥器的�(nèi)�,造成物料損失��在制備過(guò)程中需要特別注意溫度控�,干燥溫度過(guò)高容易使微球變形、聚�、造成熱敏感性藥物失去活�,而干燥溫度過(guò)低時(shí)溶劑殘較�,對(duì)微球粒徑的控制較��
噴霧干燥法因操作比較�(jiǎn)�、包封率�、制得微球粒徑均�、一步成球等特點(diǎn),減少了人為操作的誤�,簡(jiǎn)化了�(guò)程中的滅菌工�,適合于工業(yè)上大�(guī)模的放大生產(chǎn),在微球生產(chǎn)制備中的�(yīng)用也越來(lái)越多�
制備的工藝和�(shè)備:英國(guó)Labplant公司的全自動(dòng)�(shí)�(yàn)室噴霧干燥機(jī)SD-06AG可以提供四種噴嘴0.5�1.0�1.5�2.0mm,適合制備不同大小的微球,能獲得0.1-40微米的球形粉�;獨(dú)特設(shè)�(jì)的二�(jí)旋風(fēng)系統(tǒng)可以捕獲更小的微球,�(shí)�(shí)繪制�(shí)�(yàn)�(guò)程的�(jìn)口溫度和出口溫度曲線,防止樣品因溫度波動(dòng)失去活�;全不銹鋼設(shè)�(jì),滿(mǎn)足藥�GMP的要��
2.3相分離法
相分離法��(yīng)用廣�,可以將不同特性的藥物包埋�(jìn)微球。在載藥微球的制備中,應(yīng)用較為廣泛的是溶劑-非溶劑法,原理是在聚合物的有�(jī)溶液中加入第�組分�(lái)降低聚合物的溶解�,一�(gè)重要�特點(diǎn)�該工藝產(chǎn)生兩�(gè)液相(相分�)。在攪拌下向聚合�-藥物-溶劑體系中加入有�(jī)非溶�,該有機(jī)非溶劑逐漸地萃取聚合物�溶劑��(jié)果使聚合物�(jìn)行相分離,形成非常軟的載藥液�(可以用攪拌速率控制液滴粒徑)�然后將該系統(tǒng)�(zhuǎn)移到另一種有�(jī)非溶劑中,使微球固化以得到最終的微球�(chǎn)��
相分離法制備微球�(yōu)�(diǎn)��只需要標(biāo)�(zhǔn)常規(guī)�(shè)備并且易于分批次制備,不需要在�(shè)備上�(jìn)行昂貴的投資���(duì)于親水性藥物成球性好。缺�(diǎn)��制備�(guò)程中使用大量有機(jī)溶劑,最終產(chǎn)品中有機(jī)溶劑的去除比較困���相分離制備的微球容易聚集成團(tuán),大�(guī)模生�(chǎn)困難��相比其他制備方法,微球在親脂性的硬化劑中固化,疏水性可能更�(qiáng),需要特別關(guān)�分散劑或者表面活性劑的處方開(kāi)�(fā)���(wú)菌控制比較困難�
制備的工藝和�(shè)備:法國(guó)VMI公司的實(shí)�(yàn)室多功能均質(zhì)乳化�(jī)Turbotest選擇合適的攪拌漿很容易完�相分離法的攪拌功��
2.4超臨界流體沉積法
超臨界流體法是將藥物、聚合物和超臨界流體溶液混合均勻后,通過(guò)�(diào)整溫度和壓力使整�(gè)體系處于飽和狀�(tài),再通過(guò)改變溫度和壓力等,降低整�(gè)體系的飽和度,從而使溶質(zhì)從整�(gè)體系中析�,實(shí)�(xiàn)聚合物對(duì)藥物的包�,形成粒徑均一的微�。超臨界流體沉積法制備工藝條件溫�,微球形成時(shí)間短、包封率�、有�(jī)溶劑殘留量少,適合熱敏性藥物以及揮�(fā)性藥物微球的制備�
2.5熱熔擠出研磨�
熱熔擠出研磨法是將藥物同聚合物或其他輔料�(jìn)行熔融混�,得到均勻分布原料藥� PLGA 條塊狀�(chǎn)�,再�(duì)此產(chǎn)品�(jìn)行研�,得到顆粒狀微球�可通過(guò)控制熔融溫度和研磨條件來(lái)�(diào)整微球藥物分布狀�(tài)和粒徑大��
熱熔擠出技�(shù)制備微球的優(yōu)�(diǎn)��制備�(guò)程中不需要使用有�(jī)溶劑,不�(huì)帶來(lái)有機(jī)溶劑的問(wèn)�,安全無(wú)毒,�(zhì)�?jī)?yōu)����(chǎn)率高,連續(xù)性強(qiáng),包封率接近 100% 。缺�(diǎn)��制備�(guò)程中有高溫過(guò)�,對(duì)溫度敏感的蛋白多肽類(lèi)藥物不能�(yīng)用此方法��活性藥物成�(API)的質(zhì)量控制更�(yán)格,需要在制備前預(yù)處理,其直接影響微球的理化性質(zhì)甚至功效�
2.6微流控技�(shù)
微流控技�(shù)制備微球的方法是通過(guò)微通道生產(chǎn)液滴,利用體�(如注射器�)或壓�(如壓力容�)的驅(qū)�(dòng)力將不相溶的連續(xù)相和分散相分別在各自的通道流動(dòng),氣體或液體在通道的交匯處相遇,利用連續(xù)相對(duì)分散相�(jìn)行擠壓或剪切作用,促使界面不�(wěn)定而斷�,生成分散液滴。微通道可以制備的微球尺寸在10�300μm之間,制作精良的微通道�(nèi)部結(jié)�(gòu)�(guī)整,能夠保證液滴在每一條微通道�(nèi)的微�(huán)境完全相�,在�(kuò)大生�(chǎn)�(guī)模時(shí),只需要并行增加數(shù)量或者微反應(yīng)器單�,所有的工藝控制參數(shù)均具有延�(xù)�。并且通過(guò)不同參數(shù)輸入到預(yù)先設(shè)�(jì)的數(shù)�(xué)模型�,就可以�(shí)�(xiàn)�(duì)微球粒徑的預(yù)�(cè),從而快速實(shí)�(xiàn)釋放行為的優(yōu)化�
微流控技�(shù)制備微球的優(yōu)�(diǎn)��可控尺寸和形�(tài):通過(guò)改變流速可以控制制備微球粒�,變異系�(shù)(CV)可以控制到小� 2%。由于每�(gè)顆粒以相同的方式單獨(dú)形成,可以生成粒徑均一的微球��具有生產(chǎn)多乳劑的能力,在各相通道�(nèi)通入多相互不相溶的溶液使其在微通道�(nèi)依次剪切并乳�,一層一層包覆從而形成分散的多重乳液��在放大過(guò)程中具有高度的重�(xiàn)�。大�(guī)模并行化可以大批量生�(chǎn),同�(shí)保持固定的產(chǎn)品特���乳化、聚合和分析的過(guò)程容易結(jié)���系統(tǒng)是封閉的,因此可以消除空�/氧氣�(duì)藥物的降�,同�(shí)容易�(jìn)行無(wú)菌生�(chǎn)。缺�(diǎn)��清洗比較困難��生產(chǎn)效率還有待提�,以�(mǎn)足工�(yè)化生�(chǎn)���(yù)�(cè)液滴直徑的模型較少�
2.7 SPG膜乳化法
根據(jù)膜乳化制備過(guò)程的成乳原理,膜乳化技�(shù)主要可分為兩大類(lèi)型:直接(常規(guī)) 膜乳化和快速膜乳化,兩種膜乳化方法在制備粒徑均一的乳液的�(guò)程各有優(yōu)�(shì),適用的��粒徑控制范圍不同�直接乳化是將分散相和連續(xù)相分別準(zhǔn)備在不同的容器中,分散相穿過(guò)SPG膜利用表面張力產(chǎn)生均勻的乳化�,連續(xù)相要求輕微的流動(dòng),乳化液的粒子大小是3-4倍的SPG膜的孔徑�快速膜乳化器的工作原理是通過(guò)將常�(guī)乳化法制備粒徑大于膜孔孔徑的�(yù)乳液,隨后利用外部壓力將�(yù)乳液快速通過(guò)尺寸大小可選擇的微孔�,形成粒徑均一的乳��一般重�(fù)操作3-5次后,即可得到粒徑均一的乳液,乳化液的粒子大小一般小�SPG膜的孔徑;SPG�乳液固化后即可得到粒徑均一可控的載藥微��
膜乳化技�(shù)制備微球的優(yōu)�(diǎn)��微球尺寸均一可控,微球粒徑取決于膜孔徑,微球制劑批次間重�(fù)性好��反應(yīng)條件溫和,可以用于對(duì)攪拌敏感的蛋白多肽類(lèi)藥物��乳液�(wěn)定性好,制備過(guò)程中利用表面活性劑不易�(fā)生乳��(tuán)�、破��(xiàn)��表面活�劑用量少��操作�(guò)程簡(jiǎn)�,易于工�(yè)�(guī)模擴(kuò)大生�(chǎn)。缺�(diǎn)��制備的微球粒徑過(guò)于單一,會(huì)影響藥物體內(nèi)釋放周期,并且有造成突然釋放的危�(xiǎn),有待�(jìn)一步研���目前還沒(méi)有應(yīng)用膜乳化技�(shù)生產(chǎn)的微球產(chǎn)品上�,主要制約因素在于生�(chǎn)�(shè)備中膜材�(zhì)要符合多重要求:�(jī)械強(qiáng)度強(qiáng)、保持孔徑大小保持穩(wěn)�、易于清�,不易堵��
制備的工藝和�(shè)備:日本SPG公司�(fā)明的膜乳化技�(shù)是時(shí)間上唯一能制備均一微球的方法,并且能選擇不同孔徑的�,來(lái)獲得不同大小的微�,對(duì)�(yīng)的設(shè)備從微量樣品到大�(guī)模生�(chǎn),其�MG-20�KH-125是最常用的型�(hào)�



2.8 高壓均質(zhì)方法
為了�(shí)�(xiàn)在液體中�(zhǎng)期混合一種或多種物質(zhì),高壓均�(zhì)�(jī)��液體中分散的懸浮物質(zhì)�?�?,樣品在低速和高壓的情況下到達(dá)均質(zhì)閥門(mén)�(shí),在各種力的作用下而使樣品�?;簤毫Φ膭×覝p小而引起霧化的水珠之間摩擦、高頻擾�(dòng),最后以極高的速度沖擊到碰撞環(huán)�,而產(chǎn)生撞�,其�(guò)程包含了��效應(yīng)、碰撞效�(yīng)和剪切效�(yīng)�,達(dá)到細(xì)化和均質(zhì)的作�,獲得超�(xì)的微球和液滴。高壓均�(zhì)�(jī)可以使用單級(jí)均質(zhì)閥門(mén),適于單純的分散�(yù)處理;也可以使用兩級(jí)均質(zhì)閥門(mén),適于乳化液樣品和對(duì)粘度有要求的樣品�
高壓均質(zhì)�(jī)常用于制備微米納米乳�、微粒、脂�(zhì)�,一般是先利用攪拌剪切�(jìn)行初乳制備,再經(jīng)�(guò)高壓均質(zhì)得到較小粒徑的制�,其粒徑大小一般會(huì)呈正�(tài)分布,高壓均�(zhì)�(jī)的可控參�(shù)有均�(zhì)壓力、循�(huán)次數(shù)(循環(huán)�(shí)�)和溫度等,微粒大小和分布一般隨著均�(zhì)壓力增加和循�(huán)次數(shù)增多明顯下降,達(dá)到一定壓力和循環(huán)次數(shù)后漸趨平�,也有的乳液�(dāng)均質(zhì)壓力和循�(huán)次數(shù)超過(guò)一定值后,粒徑和分布反而增加,因而存在一�(gè)最佳的�(shí)�(yàn)參數(shù)�
制備的工藝和�(shè)備:意大�FBF公司一直致力于高壓均質(zhì)�(jī)的研�(fā)和生�(chǎn),其�(shí)�(yàn)室型�(hào)HomoLab的最高均�(zhì)壓力可以�(dá)�1800bar,處理能力為20L/小時(shí),最小處理量�50ml的樣品,�(dú)有的�(qiáng)制�(jìn)樣技�(shù)特別適合高粘度樣品的均質(zhì)和制備特殊的微球;中試和生產(chǎn)型號(hào)有近百種供選�,以�(mǎn)足不同用�(hù)不同的應(yīng)用需求�
3.微球制劑�(chǎn)品的�(zhì)量控�
通常�(píng)�(jià)微球的指�(biāo)有微球形�(tài)、粒徑及其分�、載藥量、包封率及其釋放�,有�(shí)還包括有�(guān)物質(zhì)和溶劑殘留等�(xiàng)目�
3.1形態(tài)
通過(guò)掃描電子顯微鏡或者透射電子顯微鏡觀察微球的形態(tài),如形狀(圓形或類(lèi)圓形)、表面形�(光滑或粗�)、骨架結(jié)�(gòu)(多孔�?qū)�?/font>)。微球形�(tài)與結(jié)�(gòu)的不同對(duì)微球的載藥量以及釋放行為有顯著影�。表面粗糙的微球易吸附藥物結(jié)晶,往往�(huì)�(dǎo)致高突釋。通過(guò)�(duì)微球形態(tài)�(jìn)行觀�(cè),總�(jié)形態(tài)與處方工藝之間的�(guān)系,不但可以�(duì)微球的制備機(jī)理�(jìn)行探�,還可以�(duì)釋放行為�(jìn)行優(yōu)��
3.2粒徑及分�
影響微球�(chǎn)品釋放度的關(guān)鍵因素主要是粒徑和粒徑的分布。粒徑測(cè)定方法有很多�,主要包括動(dòng)�(tài)光散射法�DLS�、激光衍射法�LLD�、透射電鏡�TEM�以及掃描電鏡�SEM�、原子力�(xué)顯微鏡(AFM)等。其�(cè)量方法各有優(yōu)缺點(diǎn)�DLS 法可�(zhǔn)確測(cè)量的粒徑范圍較窄�LLD 法測(cè)量粒徑范圍為1�1000μm,但其需要的樣品量大,�TEM�SEM易受樣品制備�(guò)程影��AFM 則設(shè)備較�(fù)��綜上所�,激光衍射法仍是最常用的測(cè)量粒徑及粒徑分布的方��
3.3載藥�/包封�
載藥量是指微球制劑中所含藥物的�(zhì)量分?jǐn)?shù),而包封率是指微球制劑中包封的藥量占微球制劑中包封與未包封總藥量的比值,二者是衡量制備工藝和成本的重要指標(biāo)。其檢測(cè)方法一般是先采用合適的有機(jī)溶劑將微球高分子材料骨架溶解,再根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇不同的方法將藥物分離或提取出�(lái),�(jìn)行含量測(cè)��
3.4釋放�
選擇合適的高分子聚合物材料與工藝制備不同�(jié)�(gòu)的載藥微球,使活性成分按照預(yù)期的藥代�(dòng)力學(xué)模型釋放。對(duì)于可生物降解材料,溶脹和溶蝕�(jī)制也是控制藥物釋放的主要因素。釋放介�(zhì)的組��pH �、離子強(qiáng)�、滲透壓和溫度等都會(huì)�(duì)釋放速率�(chǎn)生影響。在載藥微球的研�(fā)階段,應(yīng)確定好合適的體外釋放條件,并根據(jù)體內(nèi)釋放條件建立體內(nèi)、體外相�(guān)��
3.5高分子聚合物的玻璃化�(zhuǎn)變溫度與晶型改變
在高分子聚合物材料析出形成微球后,聚合物的玻璃化�(zhuǎn)變溫�(T g )�(huì)�(fā)生改變。當(dāng)聚合物和藥物或溶劑共同存在時(shí),易�(chǎn)生共�(jià)鍵吸引力,使得聚合物� Tg降低。比較常用的 Tg 檢測(cè)方法是差示熱分析法和差示掃描量熱�。高分子聚合物的晶型與結(jié)晶度的變化可以從�(cè)面反映藥物的釋放速率和微球的降解速度�
3.6有機(jī)溶劑殘留
制備�(guò)程中引入的油相(有機(jī)溶劑)在固化的過(guò)程中�(huì)存在未能完全除去的問(wèn)�,諸如丙�、乙酸乙�、二氯甲烷等的殘留不僅影響微球儲(chǔ)存的�(wěn)定�,還�(huì)在注射后引起人體的副作用,因此每�(gè)�(guó)家的藥典都對(duì)微球的有�(jī)溶劑殘留量有著嚴(yán)格的要求。不同的有機(jī)溶劑毒性不�,限度也有所不同,目前常�(guī)使用氣相色譜法�(jìn)行殘留有�(jī)溶劑的檢�(cè)�
另外,通過(guò)材料降解�(shí)�(yàn)考察分子�,緩釋微球的微生物檢查等也是微球藥物�(zhì)量評(píng)�(jià)的指�(biāo)�


